HCV感染中p7蛋白結構及與藥物作用機理被解析

國際權威學術期刊《自然》在線發表了美國哈佛大學醫學院、中科院上海生化與細胞所/國家蛋白質科學中心•上海(籌)周界文研究員所帶領課題組的最新 成果,首次解析了丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)感染宿主過程中重要離子通道蛋白p7的精細空間結構以及p7與抑制劑金剛烷胺類藥物相互作用的分子機理。

  丙型肝炎病毒(HCV)與艾滋病病毒(HIV)、流感病毒(influenza virus)一樣,屬于危害性強的RNA病毒。丙型肝炎病毒所引起的病毒性肝炎,是慢性肝炎的主要病原之一,嚴重時會導致肝硬化和肝癌。目前估計全世界有 1億7千萬人感染HCV,我國的HCV攜帶者和患者總數均居世界首位,屬于丙肝高發區,迄今為止還沒有研發出有效控制HCV的預防或治療性疫苗。

  長期以來,對病人使用的標準治療方法是持續混合使用長效干擾素(peginterferon-?)和利巴韋林(ribavirin)。但這種治 療方法療效有限、周期長、費用昂貴,并常伴有毒副作用。最近以標準療法聯用新上市的NS3/4A抑制劑Telaprevir和Boceprevir等,雖 然可以提高治療效果,但抗藥性突變病毒的產生一直是一個潛在的問題。目前國際上抗RNA病毒治療的發展方向是建立一種基于多種藥物靶點的聯合療法,因此迫 切需要開發多個作用靶點,尋找更有效的治療方法和干預手段。

  p7是HCV基因表達的唯一的離子通道蛋白,對病毒顆粒的組裝和成熟、病毒顆粒的釋放必不可少,突變和完全刪除p7會導致HCV病毒不能產生感 染性。離子通道蛋白是一類在許多病毒中廣泛存在的蛋白質,對于病毒的生活周期產生重要影響,被廣泛作為潛在藥物靶點加以研究,例如流感病毒的M2蛋白和艾 滋病病毒的Vpu蛋白。但是以p7為靶點的抗HCV藥物研究卻進展緩慢,主要原因是由于p7是一個跨膜蛋白,形成多聚體陽離子通道后,結構復雜、構象靈 活,給結構研究、尤其是蛋白質結晶帶來極大困難,因此,長期以來缺乏p7離子通道的三維結構及其與小分子化合物結合的作用機理。

  在無法得到蛋白質晶體的情況下,周界文研究員和歐陽波博士(文章第一作者)建立了一種基于核磁共振的方法,最終解析了此病毒通道的結構。此通道 結構非常特異,形成花瓣形的六聚體結構,是目前使用核磁共振技術解析出的最大的離子通道結構。由結構帶來的啟發,周界文課題組與上海巴斯德所、中科院上海 生化細胞所孫兵課題組合作,首次鑒定了金剛烷胺類化合物對p7的離子通道活性發揮抑制作用的結合位點,并通過一系列的功能測試,揭示了p7通道離子轉運和 藥物抑制的機理。

  通過對這些病毒離子通道結構和機制方面的理解,科學家期望在不久的將來可以研制出新一代抗丙型肝炎病毒的治療手段。

  本課題研究組負責人周界文研究員,現為美國哈佛大學醫學院教授、中組部“千人計劃”引進人才、中科院上海生化與細胞所/國家蛋白質科學中心•上 海(籌)研究員。其課題組的研究專長是用生物物理方法測膜蛋白結構與動態特性,理解它們的功能與機制,尤其在病毒蛋白質研究方面具有很深厚的積累。在此之 前,也是這個課題組首次解析了禽流感病毒離子通道的結構與耐藥機制(成果發表在Nature,PNAS等頂尖學術刊物上)。

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